受精后第4周至第8周的人类胚胎发育阶段，长期以来都是相关领域的“认知盲区”。该时期胚胎难以体外培养，也无法借助影像学获取精准发育数据，但这一阶段的分子调控机制，和人类发育认知紧密相关，同时发育异常会诱发先天性心脏病、神经发育障碍等多种疾病。过往测序技术虽持续发展，却始终缺少针对该阶段胚胎转录特征的系统性、连续性时空解析数据。
不过，一个令人振奋的消息传来：中外科研团队联手解开了人类胚胎发育长达数百年的一大“黑箱”，画出了全球第一张受精4-8周胚胎器官生长的完整动态基因图谱，对先天疾病、孕期健康、发育研究都意义重大。
研究攻克了什么难题？
近日，复旦大学、浙江大学与华大生命科学研究院基因组多维解析技术全国重点实验室科研团队在《Nature》发表相关论文。团队整合高分辨空间转录组技术Stereo-seq与单核RNA测序技术，首次系统绘制出受精后约4至8周、器官形成关键期的人类全胚胎时空转录组图谱，打造出全球首个人类胚胎早期器官发生阶段时空转录全景图，让人类对早期器官发生的研究，从零散切片观察，迈入整体、动态、分子化的全景解析新阶段。
研究团队联用两项测序技术，捕获细胞核内mRNA开展分析，规避了胚胎组织解离带来的转录偏差，实现全胚胎与各类细胞的高覆盖度解析；同时搭建标准化分析流程SAW，覆盖图像配准、空间条形码解码、基因表达矩阵生成等环节，可同步获取细胞空间位置与状态动态，解答了细胞发育相关的核心科学问题。
团队共计分析13枚处于CS12至CS23阶段的人类胚胎，结合77张矢状切面，解析得到50个器官或解剖区域、198个分子定义的亚结构。心脏、脑、肝、肺、肾、骨骼、脊髓、肌肉等器官的形成过程，首次被纳入统一时空坐标体系。这张全景式分子地图，为探究人类器官发生规律、追溯先天性疾病起源，提供了重要支撑。
有哪些关键新发现？
团队破解了先天性心脏病之谜。他们对心脏窦房结展开精细解析，发现RORA、KIAA1324L等此前功能未知的基因，在窦房结发育中起到关键调控作用。经斑马鱼、小鼠在体功能实验验证，这类基因是起搏细胞分化、心率维持的必要条件，也为解析先天性心律失常的分子机制提供了全新线索。
研究首次系统描绘该阶段人脑精细分子分区，更新了两类神经元的分化时序：抑制性神经元标志物在CS12–13阶段出现，兴奋性神经元标志物在CS19阶段被检出，二者出现时间均早于传统认知。研究还发现，以HMGA2为核心的神经前体细胞分化调控网络，和智力障碍相关基因存在显著关联，为研究神经发育疾病的分子基础开辟了新视角。
这项研究解释了孕期病毒感染的“窗口期”：首次系统分析巨细胞病毒、寨卡病毒、乙肝病毒、SARS-CoV-2等病原体入侵受体，在全胚胎内的时空分布情况。结果显示病毒受体分布具备明显的器官特异性与阶段特异性，从分子层面解释了胚胎早期感染易感性以及孕期感染的“窗口期效应”，凸显出该研究成果的临床转化潜力。
此外，研究发现，多种疾病相关基因在人类与小鼠胚胎中的表达时程存在差异，说明模式动物在模拟部分人类发育疾病时存在局限性。此外，团队首次在器官水平绘制人类胚胎发育期间的等位基因不平衡表达图谱，既验证了已知印记基因的分布，又识别出一批非双等位表达模式的候选基因，明确了印记基因的空间表达特征，也为研究发育疾病的印记异常提供了时空参照。
研究到底有什么用？
该研究填补了人类胚胎早期器官发生阶段的知识空白，如同高精度导航图，为解析早期胚胎器官发生、追溯先天性疾病起源、优化早孕期监测工作，提供了关键分子坐标。正如期刊审稿人评价，这是一份全球科学家与临床医生翘首以盼的研究成果。此次研究逐层揭开生命发育的“黑箱”，推动人类对自身发育的认知，完成了从结构观察到分子解析、从碎片化研究到整体性探索的关键跨越。
本次论文由中国科学院黄荷凤院士、基因组多维解析技术全国重点实验室研究员徐讯、复旦大学附属妇产科医院教授丁国莲、基因组多维解析技术全国重点实验室副研究员高雅、复旦大学附属妇产科医院研究员杨红波、华大基因研究员赵立见共同担任通讯作者。
本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的支持。复旦大学附属妇产科医院为该成果的第一完成单位。
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